现如今，随着降糖药物的升级，2 型糖尿病（T2DM）在治疗过程中所追求的目标也慢慢变得高，单独的血糖控制已无法完全满足临床治疗需求，人们逐渐将血糖管理目标锁定在了糖尿病逆转上，也就是「T2DM 缓解」。

  实现「T2DM 缓解」可使患者减轻心理负担，提升生活品质，延缓病情进展，降低并发症发生风险[1]。实现 「T2DM 缓解」的首要前提是，糖化血红蛋白（HbA1c） 6.5%[1]。2021年我国和美国糖尿病协会相继发布「T2DM 缓解」相关共识[1]，「T2DM 缓解」也因此成为学术界关注的热点话题。

  《缓解 2 型糖尿病中国专家共识》指出，「T2DM 缓解」的机制包括三个方面，即纠正胰岛 β 细胞去分化、纠正胰岛素抵抗和纠正肥胖、脂肪肝和脂肪胰。然而，当前大多数降糖药能够达成对血糖的稳定控制已是幸事，想要实现「糖尿病缓解」还真有点「心有余而力不足」。

  不过，一款新型降糖药的出现——GIP/GLP-1 单分子双受体激动剂替尔泊（bó）肽（Tirzepatide），正在打破这一糖尿病治疗壁垒，同时针对上述三大机制重拳出击，且往下看！

  有研究发现，β 细胞去分化可能是导致 β 细胞数量下降及功能障碍的核心机制[2]。

  而导致胰岛 β 细胞去分化的原因多种多样，其中高糖毒性是重要原因之一[1]。纠正高糖毒性可使去分化的 β 细胞再分化为成熟的 β 细胞，恢复胰岛素分泌能力，进而实现「T2DM 缓解」[1]。

  GLP-1 和 GIP 是体内的两种肠促胰素，在胰腺最主要的生物学效应发生在 β 细胞，表现为促进胰岛素分泌作用，但在糖尿病个体中，肠促胰素效应受损，刺激胰岛素分泌的比例也随之降至 20%～35%[3]。作为双受体激动剂，的替尔泊肽可选择性地结合并激活 GLP-1 受体（GLP-1R）和 GIP 受体（GIPR），以葡萄糖依赖性地增强第一和第二时相胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，降低胰高血糖素水平[4]，更好地发挥肠促胰素效应，纠正高糖毒性。

  同时，GIP 和 GLP-1 可共同促进胰岛 β 细胞增殖并抑制其凋亡，从而扩大 β 细胞的量[5]。有研究发现，激活 GLP-1R 和 GIPR 可显著改善 β 细胞功能[6-7]。在另一项研究中，替尔泊肽改善 β 细胞功能的作用也被证实，Melissa K. Thomas 等人的研究表明[8]，与安慰剂相比，替尔泊肽 5 mg、10 mg 和 15 mg 治疗 26 周，明显地增加 T2DM 患者胰岛 β 细胞功能的稳态模型评估指数（HOMA2-B）（P 0.001）；与度拉糖肽 1.5 mg 相比，替尔泊肽 10 mg 和 15 mg 也明显地增加其 HOMA2-B（P ≤ 0.004）。

  一项多中心、随机、双言、平行组、1 期研究也表明[9]，对于早期 T2DM 患者二甲双联合或不联合另一种口服降糖药物医治的 T2DM 患者，替尔泊肽 15 mg 治疗 28 周，较安慰剂和司美格鲁肽 1 mg 显著改善第一和第二时相胰岛素分泌（图 2）。

  替尔泊肽通过纠正高糖毒性和对胰岛 β 细胞的直接保护作用，为实现「T2DM 缓解」奠定了基础。

  胰岛素抵抗是指在稳态条件下，机体对相应浓度胰岛素的生物学反应低于正常水平，即不能像正常个体一样处理葡萄糖，包括肌肉、脂肪及肝脏摄取葡萄糖的能力变弱和肝脏的葡萄糖输出能力增加[10]。所以，改善胰岛素抵抗也成为 「T2DM 缓解」的重要机制和方法之一[1]。

  在肥胖小鼠的研究中，替尔泊肽对胰岛素敏感性的改善，仅 30% 通过体重依赖作用。经过 14 天的治疗，替尔泊肽组与司美格鲁肽组、配对喂养组小鼠的体重和食物摄入量无显著差异，但高糖钳夹试验中替尔泊肽组的葡萄糖输注率（GIR）明显高于司美格鲁肽组和配对喂养组，提示替尔泊肽组存在非体重依赖的胰岛素敏感性改善[11]。

  在人体试验中，替尔泊肽改善 T2DM 患者的胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性也同样被证实。研究表明[8]，与安慰剂和度拉糖肽 1.5 mg 相比，经替尔泊肽 10 mg 和 15 mg 治疗 26 周明显降低 T2DM 患者空腹胰岛素水平（P ≤ 0.033），替尔泊肽 10 mg 明显降低胰岛素抵抗的稳态模型评估指数（HOMA2-IR）（P = 0.004）。此外，改善胰岛素敏感性的标志物总脂联素、结合蛋白-1 和结合蛋白-2 也明显地增加（P 0.05）。

  另外，在 Ⅰ 期临床试验中，替尔泊肽 15 mg 治疗 28 周可显著改善 T2DM 患者的钳夹处置指数，优于司美格鲁肽 1 mg 和安慰剂，提示替尔泊肽有效改善胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性[9]。

  肥胖、脂肪性肝病、脂肪胰同流合污，对胰岛 β 细胞功能造成不好影响[1]。对此，《缓解 2 型糖尿病中国专家共识》将减重作为缓解超重或肥胖 T2DM 的核心[1]。

  在减重方面，替尔泊肽也有「高招」，其通过同时激活 GLP‐1R 与 GIPR，线 的效果。激动 GLP‐1R 可抑制胃排空及抑制食欲，从而发挥减重作用[10]。而 GIPR 除了改善异位脂肪沉积带来的减重获益，还在下丘脑中表达，参与中枢能量调节，并发挥降低食欲、减轻体重的作用[12]。

  人们常说「没有目标，就没有方向」，实现「T2DM 缓解」同样如此，不仅要「减重」，更要「有目标的减重」。《ADA/EASD：2 型糖尿病高血糖管理共识（2022）》[13]指出，体重降低 5%～10% 可改善代谢状况，降低 10%～15% 或以上可改善疾病，实现「T2DM 缓解」。

  替尔泊肽的 SURPASS 系列研究表明[14-18]，无论是单药治疗，还是联合口服降糖药（二甲双胍、SGLT2i）或基础胰岛素，均较安慰剂或活性对照药物（基础胰岛素、GLP-1RA）明显降低体重。

  从上述表格能看出，在 SURPASS-2 研究中[15]，替尔泊肽减重表现突出，与基线 mg 已显著优于司美格鲁肽。

  需指出的是，T2DM 患者减重不仅是控制体重和 BMI 本身，更重要的是减少体内过量的脂肪沉积[19]。替尔泊肽在有效减重的同时，对内脏脂肪有何影响呢？SURPASS-3 MRI 子研究[20]纳入 296 例服用二甲双胍（联合或不联合 SGLT-2i）的 T2DM 患者，随机给予替尔泊肽 5 mg（n = 71）、替尔泊肽 10 mg（n = 79）、替尔泊肽 15 mg（n = 72）或德谷胰岛素（n = 74）治疗。主要终点为基线 mg 两个剂量组合并数据）与德谷胰岛素组肝脏脂肪含量（LFC）的变化。研究表明，治疗 52 周，与基线 mg 组 LFC 的相对降幅分别为 29.78%（p 0.0001）、47.11%（p 0.0001）和 39.59%（p 0.0001），且 LFC 的降低与基线 LFC、内脏脂肪体积（VAT）的减少、腹部皮下脂肪（ASAT）的减少及体重的降低显著相关。实现「T2DM 缓解」糖化血红蛋白（

  实现「T2DM 缓解」可使患者减轻心理负担，提升生活品质，延缓病情进展，降低并发症发生风险。替尔泊肽通过激动 GIPR 与 GLP-1R，针对「T2DM 缓解」的三个机制，重拳出击，为实现「T2DM 缓解」带来希望。相信未来该药在国内获批上市后，会为 T2DM 患者带来更多获益。