胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病 （T2DM） 最基本的病理生理学特征，胰岛β细胞功能进行性下降是T2DM患者血糖管理的最大挑战。既往研究之后发现，胰高糖素样肽-1受体激动剂 （GLP-1RA） 能够最终靠解除糖脂毒性、促进胰岛β细胞新生，抑制β细胞凋亡等作用，发挥改善T2DM患者胰岛素分泌、血糖控制的临床疗效，达到“标本兼治”的终极目标。司美格鲁肽，GLP-1RA领域的“明星”分子，它对胰岛β细胞功能的作用如何？让我们从分子机制到临床试验来一探究竟。本刊特别邀请

  UKPDS研究表明，胰岛β细胞功能在诊断为T2DM时仅剩50%[1]，且随着T2DM自然病程进展，胰岛β细胞功能和质量不断下降[2-4]。胰岛β细胞功能越差，T2DM患者血糖控制越差[5]，糖尿病视网膜病变发生率和尿白蛋白排泄率越高[6]，大血管病变的发生风险越高[7]。因此，保护T2DM患者的胰岛β细胞功能至关重要。

  GLP‐1RA是一种活性肽，可以激活胰岛GLP‐1受体以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，发挥降糖作用[8]。除胰腺外，GLP-1受体也广泛分布于全身多个器官或组织，包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等[9]，因此，GLP‐1RA具有多重生物学效应，可以缓解糖脂毒性、减少血糖波动、控制慢性低度炎症、抗氧化应激、内质网应激，通过改善胰岛β细胞的生存环境有效保护胰岛β细胞功能[10-11]。

  一是经G蛋白α亚基 （Gαs） /环磷酸腺苷 （cAMP） /蛋白激酶A （PKA） 途径，通过胰岛素受体底物2 （IRS2） 基因表达，促进胰岛β细胞新生及抵抗β细胞凋亡。二是经原癌基因酪氨酸蛋白激酶 （C-SRC） 反式激活表皮生长因子受体 （EGFR） ，通过磷脂酰肌醇3-激酶 （PI3K） /蛋白激酶B （AKT/PKB） 途径发挥促进胰岛β细胞再生及抗凋亡作用[12] （图1） 。

  注：AC：腺苷酸环化酶；AMPK：单磷酸腺苷活化蛋白激酶；AKT/PKB：蛋白激酶B；β-arrestin1/2：β-抑制蛋白1/2；cAMP：环磷酸腺苷；C-SRC：原癌基因酪氨酸蛋白激酶；CREB：cAMP应答元件结合蛋白；EGFR：表皮生长因子受体；EPAC2：cAMP2/cAMP鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）激活的交换蛋白II；ERK½：细胞外信号调节激酶；Gαs：G蛋白α亚基；Gαq：Gq蛋白的α功能亚单位；IRS2：胰岛素受体底物2；PI3K：磷脂酰肌醇3-激酶；PKA：蛋白激酶A；PKC：蛋白激酶C；SUR1：磺脲类药物受体；TORC2：人CREB调节转录辅激活因子2。

  受损的β细胞产生基质细胞衍生因子-1 （SDF-1） ，作用于相邻的α细胞，刺激其去分化成为前体α细胞。前体α细胞产生的GLP-1和受损的β细胞产生的SDF-1信号，可以在一定程度上促进前体α细胞转分化为β细胞[13] （图2） 。

  注：Akt：蛋白激酶B；GLP-1：胰高糖素样肽-1；PC1/3：前蛋白转化酶；SDF-1：基质细胞衍生因子-1；STZ：链脲佐菌素。

  高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，胰岛肥大并伴有α和β细胞错乱和凋亡。司美格鲁肽能够在一定程度上促进胰岛细胞的增殖并恢复胰岛大小和α、β细胞质量 （图3） ，同时恢复葡萄糖、脂联素、瘦素、胰岛素、胰高糖素水平，减少白介素1β、白介素6、肿瘤坏死因子等促炎标志物水平[14]。

  注：C：对照饮食；S：司美格鲁肽；HF：高脂饮食；PF：配对喂养。第一行显示α和β细胞双重标记及其分布的胰岛，对照组（C、CS、CPF）胰岛大小无差异，但高脂饮食组（HF、HFS、HFPF）胰岛肥大，司美格鲁肽干预（CS、HFS）可减小胰岛大小；第二行显示凋亡标记的胰岛，在HF和HFPF组中更明显。第三行显示细胞增殖标记的胰岛，在司美格鲁肽干预（CS和HFS）组更为明显。

  细胞外基质 （ECM） 是由胶原蛋白、纤维连接蛋白、肌动蛋白等多种分子构成的三维网络结构，存在于细胞外，对于细胞的形态和功能有重要的调节作用，这些作用包括细胞凋亡、增殖、分化和表型的稳定[15]。胰岛ECM是维持正常生理功能和胰岛结构的基础[16]。动物研究显示，司美格鲁肽干预可降低高脂饮食喂养小鼠胰岛ECM中增多的硫酸肝素蛋白聚糖、透明质酸、硫酸盐蛋白聚糖以及胶原蛋白水平，同时减少细胞损伤淀粉样蛋白沉积的形成 （图4） ，进而有助于恢复一个健康的胰岛功能环境[17]。

  注：C：正常饮食；HF：高脂饮食；S：司美格鲁肽治疗。IAPP：胰淀素，Chondroitin：硫酸软骨素；Heparanase：肝素酶；Perlecan：基底膜蛋白多糖。

  胰岛β细胞功能检测的新方法多样，葡萄糖钳夹试验、静脉葡萄糖耐量试验、口服葡萄糖耐量试验、稳态模型评估 （HOMA） 等等，不同的方法各有优势和局限性。其中，葡萄糖钳夹试验是胰岛β细胞功能评估的金标准，但由于操作复杂耗时，且要专业的技术人员，往往流行病学研究及大样本临床研究常用HOMA‑β评估方法[18]。

  （1）一项2022年发表在Lancet Diabetes Endocrinol杂志上的多中心、随机、双盲、平行对照的1期临床研究，纳入病程大于6个月的T2DM患者，通过钳夹试验发现，在生活方式干预±二甲双胍治疗基础上，司美格鲁肽1mg治疗组患者的葡萄糖处置指数、第一时相和总胰岛素分泌率较干预前的增幅显著优于安慰剂组 （表1） ，提示司美格鲁肽可显著改善T2DM患者的β细胞胰岛素分泌功能[19]。

  注：数据为最小二乘平均值（标准误）或ETD（95%CI）；ETD：估计治疗差异；CI：置信区间；ISR：胰岛素分泌率。

  （2）一项最近发表在J Clin Endocrinol Metab杂志上的研究，纳入BMI＞28kg/m2的T2DM患者，通过两步法高葡萄糖钳夹技术 （第一阶段和第二阶段分别保持受试者血糖浓度为20mmol/L和30mmol/L） 检测有氧运动±司美格鲁肽治疗前后胰岛素分泌曲线所示，司美格鲁肽联合有氧运动可显著改善T2DM患者的胰岛β细胞功能，提示司美格鲁肽可作为糖尿病患者生活方式干预基础上的药物医治[20]。

  注：数据以几何平均值（95%CI）或ETD（95%CI）表示；iAUC：胰岛素曲线下增量面积；CI：置信区间；ETD：估计治疗差异；试验过程为：司美格鲁肽+有氧运动治疗组的患者在有氧运动开始前已接受司美格鲁肽治疗20周，后在司美格鲁肽+有氧运动前和干预12周后分别进行钳夹试验；单独有氧运动治疗组的患者在运动前和运动12周后分别进行钳夹试验。

  SUSTAIN系列研究是司美格鲁肽周制剂的系列3期临床试验，在不同病程、不同背景治疗的T2DM患者中对比司美格鲁肽与安慰剂/活性对照药物的疗效及安全性。在SUSTAIN 1评估司美格鲁肽1.0mg单药治疗30周的疗效与安全性研究中发现，司美格鲁肽治疗明显地增加T2DM患者空腹C肽水平 （从基线） 及HOMA-β值 （从基线） ，显著优于安慰剂[21] （图5） 。SUSTAIN CHINA研究是在二甲双胍单药治疗基础上，评估联合每周一次司美格鲁肽或每日一次西格列汀治疗T2DM患者30周的疗效和安全性。结果显示，相较于西格列汀，联合司美格鲁肽1.0mg明显地增加中国T2DM患者空腹C肽水平及HOMA-β值[22] （图5） 。

  注：*P0.05 vs. 对照组；ETR：估计治疗比；FCP：空腹血清C肽；HOMA-β：稳态模型评估β细胞功能指数；Pbo：安慰剂；PI：胰岛素原；PI/FIN：胰岛素原/胰岛素比值；Sema：司美格鲁肽；Sita：西格列汀；T2DM：2型糖尿病。

  SUSTAIN系列研究不仅证实了司美格鲁肽周制剂可以明显降低血糖，改善血压、血脂、体重、炎症等多重心血管危险因素，还可以显著改善胰岛素原、胰岛素原/胰岛素比值、空腹血清C肽及HOMA-β等胰岛β细胞功能评估指标，提示司美格鲁肽可以显著改善T2DM患者的β细胞功能。

  司美格鲁肽片是全球首个、也是目前唯一在国际上获批上市的GLP-1RA口服制剂。吸收促进剂N-[8-(2-羟基苯甲酰)氨基辛酸钠] （SNAC） 的加入，减少了胃蛋白酶对司美格鲁肽分子的降解，帮助司美格鲁肽实现胃内跨细胞转运吸收，使口服司美格鲁肽成为可能[23]。

  PIONEER系列研究是司美格鲁肽片的系列3期临床试验。PIONEER 1研究，纳入经生活方式干预血糖控制不佳的成人新诊断T2DM患者，随机分配接受司美格鲁肽片 （3mg、7mg或14mg每日一次） 或安慰剂治疗。结果显示，3mg、7mg、14mg司美格鲁肽片单药治疗分别可使新诊断T2DM患者HOMA-β值较基线） 。PIONEER 2是一项为期52周、活性药物对照的3期临床研究，纳入二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的成人T2DM患者，1:1随机分配接受司美格鲁肽片 （14mg，每日一次） 或恩格列净 （25mg，每日一次） 治疗，结果显示，司美格鲁肽片14mg组HOMA-β值较基线增幅显著优于恩格列净组[25] （图6） 。

  注：PIONEER 1为司美格鲁肽片 vs. 安慰剂；PIONEER 2为司美格鲁肽片 vs. 恩格列净；a，26周结果；b，52周结果；ETR：估计治疗比；CI：置信区间。

  PIONEER系列研究证实，司美格鲁肽片除了降糖和多重代谢获益外，还可显著改善T2DM患者的胰岛β细胞功能。尤其对于目前仅靠生活方式或二甲双胍单药治疗的T2DM早期患者，司美格鲁肽片口服给药，更易于早期使用保护胰岛β细胞功能。

  胰岛β细胞功能缺陷是T2DM最基本的病理生理学特征之一。司美格鲁肽能够最终靠解除糖脂毒性、减少细胞凋亡、重塑细胞外基质、提高细胞应答等途径改善胰岛β细胞功能和数量。钳夹试验和大型临床研究亦提供了司美格鲁肽改善T2DM患者胰岛β细胞功能的证据支持。司美格鲁肽片作为首个口服GLP-1RA，使用更方便，可以使更多T2DM患者在疾病早期起始治疗，从而保护β细胞功能、延缓T2DM及相关并发症的发生发展。

  南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）内分泌科主任，南京市糖尿病防治中心主任，二级主任医师，南京医科大学教授，博士生、博士后导师

  中华糖尿病杂志、医学研究生学报、国际内分泌代谢杂志、Diabetes中文版编委、Endocrine Reviews中文版编委

  参与指南、专家共识编写26部，参编中文专著12部，英文专著1部，中文核心期刊300余篇，SCI收录90余篇

  [15]丁明孝, 等. 细胞生物学（第5版）. 北京: 高等教育出版社, 2020.